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关于除菌过滤工艺风险和验证的阐述

时间:2018-01-10 08:10来源:网络整理 作者:采集侠 点击:
关于除菌过滤工艺风险和验证的阐述 【前言】随着中国2010版GMP的顺利颁布,无菌药品、风险和验证,再次成为制药行业讨论的热点。除菌过滤工艺的风险和验证,也因

  【前言】随着中国2010版GMP的顺利颁布,无菌药品、风险和验证,再次成为制药行业讨论的热点。除菌过滤工艺的风险和验证,也因为国外法规和新版GMP对其的关注,成为了业内普遍关注的问题。本文创新地以问答的方式,对国内存在的一些认知模糊的问题,有针对性地进行了解答和阐释。
  
  问:什么是除菌过滤工艺?
  
  答:除菌过滤是指在不影响产品质量的前提下,过滤去除流体中微生物的工艺过程。以液体过滤为例,虽然符合上述定义描述的工艺过程在药品生产中有着广泛和普遍的应用,但是,我们需要区别下述两种不同的情形:第一种是指因为产品、中间体或者其他过程料液具有不稳定性,不能采用包括热灭菌在内的被监管部门认可的最终灭菌方法,而采用过滤除菌的方法,并要求滤出液无菌的情况;第二种则是指采用具有不同精度(poresizerating)的过滤器,甚至是除菌过滤器,对工艺流体进行过滤,而对滤出液只有微生物污染水平的要求,并没有无菌要求的情况。
  
  上述二者中,前者可以被理解为是对除菌过滤的狭义定义,简称“除菌过滤”;而后者是更广义的概念,通常被称为“微生物污染水平(bioburden)控制过滤”,该过程中使用的过滤器被称为“微生物污染水平控制过滤器”,以区别于第一种情况。在不同应用中,法规对过滤器的验证要求,也有区别的。
  
  问:除菌过滤工艺风险程度如何?
  
  答:西方医药监管部门在总结长期制药实践的基础上,对制药工艺过程中各种灭菌方法的选择,均在基于风险的原则上,提出决策判断的顺序和原则。欧盟医药管理局(EMA)更将这样的决策原则和过程概括为“决策树”的形式,作为法规性指南发布,其思想影响深远,被各类行业指南和技术参考资料所广泛引用。中国新版GMP和药典(2010版)中,在有关灭菌方法的条款和规定中,也体现了上述思想。
  
  上述欧盟灭菌决策树指出:在所有灭菌方法中,应当首选终端湿热灭菌方法,即对无菌药品的最终成品进行灭菌;因产品组分的热不稳定性造成不能采用过度杀灭的热灭菌条件时,应考虑采用经过验证并达到法规要求的无菌保证水平(SAL)的其他最终灭菌方法和/或参数;只有在产品不能耐受上述最终灭菌条件时,才考虑采用除菌过滤工艺和无菌操作相结合的方式,进行药品的生产。如果产品不能耐受除菌过滤,或者不能进行除菌过滤,最高风险的生产工艺为无菌配药和灌装。
  
  由此可见,除菌过滤工艺在上述决策过程中,处在一个风险很高的位置。
  
  问:除菌过滤器的定义是什么?
  
  答:目前,各国监管机构对除菌过滤器的定义都已经有了统一的认识,并被写入法规要求或指南中。
  
  美国ASTMF-838标准现在已经成为确认和验证液体除菌级过滤器微生物截留效能的标准方法,即每平方厘米有效过滤面积挑战水平达到107CFU,挑战微生物为缺陷假单胞菌(Brevundimonasdiminuta,ATCC19146)的情况下,滤出液无菌的过滤器。
  
  目前市场上,除菌过滤器通常被标示为0.2μm或者0.22μm孔径精度,但是,应当注意两点,即:这两种精度是可以互换的,没有区别;非除菌级的过滤器产品,也有标示为0.2μm(或者0.22μm)精度的。因而,选择和判断过滤器是否是“除菌级”的,不能仅根据其孔径是否为0.2μm(或者0.22μm)精度,还需要根据上述法规中的定义进行。
  
 

(责任编辑:dre)
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